国民健康状况逐年恶化是美国流感致数万死亡关键原因

-- 美国流感与流感疫苗相关毒理学研究档案

汇总编译者：陈一文顾问

“人为生化灾难”防灾减灾研究者

2020年3月15日（初稿）

美国疾控中心（CDC）公开估计：2019/2020年度流感感染人数为3400万-4900万、流感死亡人数2万-5.2万。

美国疾控中心（CDC）2020年3月6日估计：从2019年10月1日到2020年2月29日为止，流感感染人数为3400万-4900万，流感就诊人数为1600万-2300万，流感住院人数35万-62万，流感死亡人数2万-5.2万。

CDC, 2019-2020 U.S. Flu Season: Preliminary Burden Estimates, Update: 2020-03-06

美国疾控中心，2019-2020年美国流感季：初步负担估计，更新日期：2020年3月6日

https://www.cdc.gov/flu/about/burden/preliminary-in-season-estimates.htm

美国疾控中心主任罗伯特·雷德菲尔德2020年3月11日在美国众议院承认：在美国，确实有一些“流感”死者实际感染的可能是新冠肺炎。

2020年2月21日，日本朝日电视台报道的“美国1.4万名因流感致死的人中部分可能死于新冠肺炎”掀起国内热烈讨论。美国疾病控制与预防中心（CDC，简称“美国疾控中心”）当时对国内媒体的回应是，疾控中心没有证据支持日本朝日电视台的相关猜测。

然而，2020年3月11日在美国众议院，美国疾控中心主任罗伯特·雷德菲尔德（Robert Redfield）却亲口承认，在美国，确实有一些“流感”死者实际感染的可能是新冠肺炎。

观察者网，美疾控中心主任承认：一些“流感”死者可能实患新冠肺炎，2020-03-12

http://news.sina.com.cn/gov/2020-03-12/doc-iimxxstf8415754.shtml 

美国去年曾出现“白肺病”，当时称因抽电子烟所致。美国疾控中心敦促民众停止使用雾化型电子烟，直至查明发病原因（?）

2019年10月3日，美国疾病预防和控制中心的卫生官员报告，美国国内染上病因不明严重肺部病症的死亡病例累计增至18个，位于美国15个州，而确认或疑似染上这一病症的病例累计达1080个，遍布美国48个州和一个海外领地，这种病症由于拍片时能看到其肺部出现白化现象（新冠肺炎也有这种现象）而被称为“白肺病”，当时认为其病症发源的可能关联是使用雾化型电子烟。

美国疾病控制和预防中心2019年9月份就已经就这一病症发出警报，首席副主任安妮·舒沙特敦促民众停止使用雾化型电子烟，直至查明发病原因，她还说“我必须特别强调病症伤害的严重性，事关重大，我们需要为防止新增病例采取措施。”

搜狐网，美国去年曾出现“白肺病”，当时称因抽电子烟所致，检测发现无关，2020-02-29

https://www.sohu.com/a/376819103_381442 

与同期未接种疫苗的儿童相比，在接种流感疫苗后，由非流感呼吸道病原体引起的儿童中急性呼吸道疾病（ARI）的危险性增加...在整个研究季节中，检测到的最流行的非流感急性呼吸道疾病（ARI）病原体是...和冠状病毒（coronaviruses）。接种期间和未接种期间的分布相似。

接种流感疫苗可能会增加其他呼吸道病毒的风险，这种现象被称为病毒干扰。...疫苗衍生的病毒干扰与冠状病毒和人间质肺病毒密切相关.

科学证据（2020年1月）：《疫苗》（Vaccine）发表武装部队健康监视处Wolff GG研究报告《2017-2018年流感季节期间，国防部人员之间的流感疫苗接种和呼吸道病毒干扰》确认：

    接种流感疫苗可能会增加其他呼吸道病毒的风险，这种现象被称为病毒干扰。...疫苗衍生的病毒干扰与冠状病毒和人间质肺病毒密切相关...

    我们研究中的实验室数据显示，接受流感疫苗接种的个体中冠状病毒（coronavirus）和人间质肺炎病毒（human metapneumovirus）的几率增加。

Wolff GG, Influenza vaccination and respiratory virus interference among Department of Defense personnel during the 2017-2018 influenza season.

Vaccine. 2020 Jan 10;38(2):350-354.

Wolff GG，2017-2018年流感季节期间，国防部人员之间的流感疫苗接种

和呼吸道病毒干扰。疫苗。2020年1月；38(2):350-354.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31607599  

作者机构：美国武装部队健康监视处

科学证据（2018年4月）：美国哥伦比亚大学医学系、儿科系、护理学院、Mailman公共卫生学院、美国疾控中心Sharon Rikin et al.《流感疫苗接种后与时间相关的急性呼吸道疾病的评估》确认：

    结论：与同期未接种疫苗的儿童相比，在接种流感疫苗后，由非流感呼吸道病原体引起的儿童中急性呼吸道疾病（ARI）的危险性增加。

讨论：

    未接种和未接种期间的分布相似。在整个研究季节中，检测到的最流行的非流感急性呼吸道疾病（ARI）病原体是鼻病毒/肠病毒（rhinovirus/enterovirus），呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）和冠状病毒（coronaviruses）。接种期间和未接种期间的分布相似。

Sharon Rikin et al., Assessment of temporally-related acute respiratory illness following influenza vaccination. Vaccine. April 2018; 36(15), pp1958-1964

Sharon Rikin et al.，流感疫苗接种后与时间相关的急性呼吸道疾病的评估。

疫苗。2018年4月；36(15), pp1958-1964

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X18303153?via%3Dihub  

作者机构：美国哥伦比亚大学医学系、儿科系、护理学院、

Mailman公共卫生学院、美国疾控中心

美国1976-1977年至1998-1999年期间三个流感季，所有与流感相关的死亡的年度估计数均显着增加。

科学证据（2003年1月）：《美国医学协会杂志》（JAMA）发表美国疾控中心国家传染病中心病毒部病科流感科、呼吸道和肠病毒科；美国国家免疫计划流行病学和监视司免疫安全处Thompson WW et al.《美国与流感和呼吸道合胞病毒有关的死亡率》确认：

在1976-1977年至1998-1999年期间三个流感季，所有与流感相关的死亡的年度估计数均显着增加（每个类别P <.001）。在1990-1991至1998-1999的季节中，平均死亡人数最多的是甲型H3N2流感病毒，其次是RSV，乙型流感和甲型H1N1。流感病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）分别与造成肺炎和流感死亡的8097（3084）和2707（196）的年平均值（SD），引起呼吸道和循环系统死亡的36155（11055）和11321（668）以及51 203（15 081）和17 358（1086）全因死亡。对于潜在的呼吸道和循环系统死亡，与流感病毒相关的死亡中有90％和与RSV相关的死亡中有78％发生在65岁以上的人群中。在所有年龄段中，与1岁以下的儿童相比，与呼吸道合胞病毒（RSV）相关的死亡人数更多。平均而言，流感导致的死亡是RSV的3倍。

结论：与流感和呼吸道合胞病毒（RSV）循环相关的死亡率对老年人的影响不成比例异常高。在过去的20年中，流感的死亡人数大幅增加，部分原因是人口老龄化，这表明需要采取更好的预防措施，包括更有效的疫苗和针对老年人的疫苗接种计划。

Thompson WW et al., Mortality associated with influenza and

respiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003;289: 179–186.

Thompson WW et al.，美国与流感和呼吸道合胞病毒有关的死亡率。

美国医学协会杂志，2003年1月；289: 179–186.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12517228 

作者：美国疾控中心国家传染病中心病毒部病科流感科、

呼吸道和肠病毒科；美国国家免疫计划流行病学和监视司免疫安全处

某种流感病毒（例如H1N1、H3N2）流感爆发期间出生的队列人群，较大比例个体接触了这种病毒发生强大免疫反应，获得成长后直到老年期间对于相同流感病毒及其变种自然免疫保护受益，使他们在这样的流感病毒传播季中死亡率比与他们出生年代前几年或后几年队列人群的死亡率明显低。

科学证据（2019年9月）：《人口统计学》（Demography）发表加拿大Montréal大学人口统计学系、公共卫生研究所；德国Max Planck大学人口统计学研究所；加拿大统计学署人口统计学部；加拿大McMaster大学人类学系、数学与统计学系、传染疾病研究所、生物化学与生物医学系、免疫学系；加拿大 Guelph大学历史系；美国加州大学洛杉矶分校医学中心洛杉矶生物医学研究所Acosta, E et al.《流行性感冒死亡率趋势的决定因素：1959–2016年美国流行性感冒死亡率的年龄-同期-队列分析》确认：

讨论：

本研究调查了年龄、时期和队列因素在美国1959-2016年间作为导致流感死亡率变化的驱动因素的作用。它还研究了在过去几十年中流传的不同甲型流感病毒（IAV）亚型的早期生命暴露对美国单年龄、不同时期和同队类人群晚年死亡率的影响，重点研究季节性流行和大流行时期。

我们主要根据抗原印迹假设（Davenport et al. 1953; Ma et al. 2011）和队列发病率表型假说（Finch and Crimmins 2004）来解释我们的结果，这一点将在下一部分中进行描述。

我们的分析表明，以1947年、1957年、1968年和1978年至1980年出生的人群为中心，最多有3个（也许是4个）这样的“烙印队列”效应。在〜1896–1901和〜1928队列中发现的其他两个重要对比也可以解释为印迹的队列效应，但我们认为，这表明与队列发病率表型相符的老年时死亡率的长期变化。我们首先讨论印迹的队列效应。...

最明显的一个问题是1968年至1969年“香港流感”大流行期间出生的人群。如4、5和6所示，并通过表2中记录的斜率统计显着变化确认，相对于邻近队列的人群，这些队列人群的死亡率较低。

我们认为，1968-1969年出生队列中的个体对出生前后传播的H3N2大流行性病毒产生强大的免疫反应。然后，他们成长后再次暴露于同一H3N2亚型（已经被证明比共同流行的H1N1变种更具致命性）占主导地位的随后（和众多）流行病中时，获得受益。但是，对全因死亡率和其他致死原因（心血管和呼吸道疾病）进行的年龄-年龄-队列（APC）分析中，婴儿潮结束时出生的队列死亡率下降（表S4，在线附录）。

1946年至1947年亚洲流感大流行之前的十年中，以前被证明对先前流感季中正在传播的H1N1病毒有效的疫苗完全无法提供保护，因为事实证明这是一个重要的亚型内抗原漂移，类似于假大流行（Kilbourne 2006）。

结论：

...特定出生队列人群的影响可能解释了老年人流感死亡率的重要变化，这一发现也改变了一个普遍的假设，即传染病死亡率的降低完全源于基于时期的环境和技术因素的改善，例如环境卫生、卫生习惯和医疗技术。我们认为，至少在1900年至1930年间出生的同类人群中，相当一部分的改进是在出生队列人群的基础上实现的。

在这种情况下，由于人口老龄化（Simonsen et al. 2011），预计未来几年流感总体死亡率的普遍上升可能会因早期改善生活状况而产生的长期有益影响而得到缓解。

Acosta, E et al. Determinants of Influenza Mortality Trends: Age-Period-Cohort Analysis of Influenza Mortality in the United States, 1959–2016. Demography. Sep 2019; 56, 1723–1746.

Acosta, E et al.，流行性感冒死亡率趋势的决定因素：1959–2016年美国流行性感冒死亡率的年龄-同期-队列分析。人口统计学。2019年9月；56, 1723–1746.

https://link.springer.com/article/10.1007/s13524-019-00809-y 

作者机构：加拿大Montréal大学人口统计学系、公共卫生研究所；

德国Max Planck大学人口统计学研究所；加拿大统计学署人口统计学部；

加拿大McMaster大学人类学系、数学与统计学系、传染疾病研究所、

生物化学与生物医学系、免疫学系；加拿大 Guelph大学历史系；

美国加州大学洛杉矶分校医学中心洛杉矶生物医学研究所

美国疾病预防控制中心（CDC）2020年1月确认：“CDC研究人员和其他研究人员的最新研究表明，当疫苗病毒与社区中传播的病毒一致时，流感疫苗接种通常可以使整个人群中患流感的风险降低40％至60％。”同时确认：“2010-2011年至2016-2017年的数据表明，在美国2至17岁的人群中，喷鼻疫苗缺乏针对H1N1病毒的效力...目前尚无针对H1N1病毒疫苗成分的已公布有效性评估”！CDC还确认对2004/2005至2019/2020流感季推荐的流感疫苗有效率逐年分别为10%、21%、52%、37%、41%、56%、60%、47%、49%、52%、19%、48%、40%、38%、29%、45%！

科学证据（2020年1月）：美国疾控中心（CDC）网站《对流感经常提出的问题：2019-2020年季》确认：

在不同的年龄和风险人群中，流感疫苗的有效性（VE）每年都会不同，取决于疫苗类型，甚至取决于病毒类型和亚型。虽然2010-2011年至2016-2017年的数据表明，在美国2至17岁的人群中，喷鼻疫苗缺乏针对H1N1病毒的效力，但喷鼻疫苗对B型流感病毒有效，并且与H3N2病毒灭活的流感疫苗同样有效。自2018-2019赛季以来，鼻喷雾疫苗制造商已在生产中使用了新型H1N1疫苗病毒。一些数据表明，这将提高抗H1N1的效力。但是，目前尚无针对H1N1病毒的疫苗成分的已公布有效性评估。

（2019/2020年度）这个季节的流感疫苗效果如何？

疾病预防控制中心（CDC）研究人员和其他研究人员的最新研究表明，当疫苗病毒与社区中传播的病毒一致时，流感疫苗接种通常可以使整个人群中患流感的风险降低40％至60％。

CDC, Frequently Asked Influenza (Flu) Questions: 2019-2020 Season,

CDC website, last reviewed: Jan 17, 2020

美国疾控中心，对流感经常提出的问题：2019-2020年季，

CDC网站，更新日期：2020年1月17日

https://www.cdc.gov/flu/season/faq-flu-season-2019-2020.htm 

科学证据（2020年1月）：《传染疾病杂志》（J Infectious Diseases）发表疾病控制和预防中心流感科、Texas A&M大学医学院Baylor Scott & White健康中心、Pittsburgh大学健康科学学院和Pittsburgh大学医学中心、Kaiser永久医学中心华盛顿健康研究所、Michigan大学公共卫生学院、Marshfield诊所研究所、Oak Ridge科学与教育研究所奖学金计划Brendan Flannery et al.《2018–2019年期间抗原性漂移甲型（H3N2）流感病毒在美国的扩散和疫苗效果》确认：

结果：在2018–2019流感季节，A（H3N2）进化亚型3C.3a病毒导致了越来越多的流感病例。 在2763名流感病毒网络患者中，有1325名（48％）感染了A（H1N1）pdm09、1350名（49％）感染了A（H3N2）。 进化亚型3C.3a占1054株测序的A（H3N2）病毒中的977（93％）。对A（H1N1）pdm09的疫苗有效性（VE）为44％（95％置信区间，37％–51％），对A（H3N2）的疫苗有效性为9％（−4％至20％）；针对A（H3N2）进化枝3C.3a病毒，疫苗有效性为5％（-10％至19％）。

Brendan Flannery et al., Spread of Antigenically Drifted Influenza A(H3N2) Viruses and Vaccine Effectiveness in the United States During the 2018–2019 Season.

J Infectious Diseases. Jan 2020; 221(1)p8-15 

Brendan Flannery et al.，2018–2019年期间抗原性漂移甲型（H3N2）流感病毒

在美国的扩散和疫苗效果。传染疾病杂志。2020年1月；221(1)p8-15 

https://academic.oup.com/jid/article/221/1/8/5609441 

科学证据（2020年2月）：美国疾控中心CDC官方网站《CDC季节性流感疫苗有效性研究》确认：

美国疾控中心（CDC）对2004/2005、2005/2006、2006/2007、2007/2008、2008/2009、2009/2010、2010/2011、2011/2012、2012/2013、2013/2014、2014/2015、2015/2016、2016/2017、2017/2018、2018/2019、2019/2020流感季推荐的流感疫苗有效率分别为10%、21%、52%、37%、41%、56%、60%、47%、49%、52%、19%、48%、40%、38%、29%、45%！

CDC, CDC Seasonal Flu Vaccine Effectiveness Studies, last reviewed: February 21, 2020

美国疾控中心，CDC季节性流感疫苗有效性研究，最后审查日期：2020年2月21日

https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/effectiveness-studies.htm#anchor_1554754800383 

当前季流感疫苗有效率（VE）随着先前流感疫苗疫苗接种次数的增加而减少

科学证据（2020年1月）：《欧洲监测》（Euro Surveill.）发表加拿大国际证书评估服务（ICES）；安大略省公共卫生局；Toronto大学Dalla Lana公共卫生学院、家庭与社区医学系、检验医学与病理生物学系、疫苗可预防疾病中心；多伦多市大学健康网络；多伦多市儿童医院；安大略省伦敦健康科学中心；安大略省儿童医院；Ottawa大学病理学与检验医学系；多伦多市North York总医院；多伦多市Sinai健康系统；布兰普顿市William Osler卫生系统；多伦多市Sunnybrook健康科学中心；McMaster大学；Newfoundland & Labrador公共卫生实验室；加拿大免疫研究网络（CIRN）Jeffrey C Kwong et al.《使用10年疫苗接种历史记录的反复疫苗接种对老年人预防流感的影响：加拿大安大略省2010/11至2015/16流感季节阴性试验研究》确认：

目的：我们调查了针对实验室确诊的流感的疫苗效力（VE），以及在过去10个季节中重复接种疫苗对老年人当前VE的影响。

方法：我们通过链接实验室和卫生行政数据，对加拿大安大略省2010/11至2015/16季节≥65岁的社区居住成年人进行了一项观察性阴性试验。我们使用多元logistic回归估计VE。 我们通过对以前的疫苗接种史进行分层，评估了重复接种的影响。

结果：我们纳入了58,304例呼吸道病毒测试发作，其中11,496例（20％）流感检测呈阳性，而31,004例（53％）接种了疫苗。六个季节的总和对实验室确认的流感的校正疫苗有效率（VE）为21％（95％置信区间（CI）：18％至24％）。在当前季节接种了疫苗，但在前10个季节中未接种过疫苗的患者，其当前季节疫苗有效率（VE）（34％；95％CI：9至52％），比以前接种过1-3季流感疫苗的患者高（26%；95％CI：13％至37％）；比以前接种过4-6季流感疫苗的患者高（24％；95％CI：15％至33％），比以前接种过7-8季流感疫苗的患者高（13％；95％CI：2％至22％）；比以前接种过9-10季流感疫苗的患者高（7％；95％CI：--4到16％）（趋势测试p = 0.001）。在纠正当前季节疫苗接种状况的错误分类之后，所有估计值都更高。对于当前季节未接种疫苗的患者，随着先前接种疫苗数量的增加，残余保护作用显着提高。

结论：尽管疫苗有效率（VE）似乎随着先前疫苗接种次数的增加而减少，但无论在过去10个流感季节中接种的疫苗数量如何，当前季节的疫苗接种都可能对流感提供一定的保护。

Jeffrey C Kwong et al., The impact of repeated vaccination using 10-year vaccination history on protection against influenza in older adults: a test-negative design study across the 2010/11 to 2015/16 influenza seasons in Ontario, Canada. Euro Surveill. 2020 Jan 9; 25(1): 1900245.

Jeffrey C Kwong et al.,，使用10年疫苗接种历史记录的反复疫苗接种对老年人预防流感的影响：加拿大安大略省2010/11至2015/16流感季节阴性试验研究。

欧洲监测。2020年1月；25(1): 1900245.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6961264/ 

作者机构：加拿大国际证书评估服务（ICES）；安大略省公共卫生局；

Toronto大学Dalla Lana公共卫生学院、家庭与社区医学系、

检验医学与病理生物学系、疫苗可预防疾病中心；多伦多市大学健康网络；

多伦多市儿童医院；安大略省伦敦健康科学中心；安大略省儿童医院；

Ottawa大学病理学与检验医学系；多伦多市North York总医院；

多伦多市Sinai健康系统；布兰普顿市William Osler卫生系统；

多伦多市Sunnybrook健康科学中心；McMaster大学；

Newfoundland & Labrador公共卫生实验室；加拿大免疫研究网络（CIRN）

哪怕仅前一年接种过流感疫苗，也造成当前季流感疫苗有效率（VE）显著减少

科学证据（2017年12月）：《疫苗》（Vaccine）发表西班牙Valencia市卫生与生物医学研究基金会（FISABIO）、Valencia市 Peset医院、Consorcio研究与流行病学研究中心（CIBERESP）、马德里市 Salud Carlos III研究所、CEU-UCH Castellón大学总医院、La Fe大学和理工学院医院、Alicante市总医院Joan Puig-BarberaJoan et al.《2015/2016流感季节期间，60岁及以上的患者流感疫苗效力低下，以及先前接种疫苗对预防A（H1N1）pdm09或B / Victoria-line对入院的影响》确认：

结果：在2015-2016流感季，我们招募了1049名60岁或以上的合格入院患者，其中187名流感呈阳性。预防A（H1N1）pdm09病毒感染入院的调整流感疫苗有效性（IVE）为20.2％（95％置信区间CI-21.3-47.5％）对预防B / Victoria病毒感染入院流感疫苗有效性为负值-33.2％（95％CI，-140.1-26.1％）。

大多数A（H1N1）pdm09测序病毒属于新兴的6B.1小节，由血凝素蛋白中的S162N和I216T突变定义。当我们将分析限制在上一年未接种疫苗的人群时，未经调整的流感疫苗有效性（IVE）总体为84.9％（95％CI 9.9-100.0），预防A（H1N1）pdm09病毒感染住院有效性为77.9％（-32.7-100.0％），预防B / Yamagata谱系病毒感染住院有效性为48.8％（- 219.5-100.0％）。

结论：我们的发现表明，流感疫苗有效性（IVE）在预防A（H1N1）pdm09方面的作用很低，并且与上一个季节的疫苗接种密切相关。没有观察到预防B /维多利亚系病毒感染入院的作用。在2015/2016赛季，由于传播病毒和疫苗病毒之间的不匹配和缺乏一致性，流感疫苗有效性（IVE）较低。

Joan Puig-BarberaJoan et al., Low influenza vaccine effectiveness and the effect of previous vaccination in preventing admission with A(H1N1)pdm09 or B/Victoria-Lineage in patients 60 years old or older during the 2015/2016 influenza season.

Vaccine. 2017 Dec 19;35(52):7331-7338.

Joan Puig-BarberaJoan et al.，2015/2016流感季节期间，60岁及以上的

患者流感疫苗效力低下，以及先前接种疫苗对预防A（H1N1）pdm09

或B / Victoria-line对入院的影响。疫苗。2017年12月；35(52):7331-7338.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29128380

作者机构：西班牙Valencia市卫生与生物医学研究基金会（FISABIO）、Valencia市 Peset医院、Consorcio研究与流行病学研究中心（CIBERESP）、马德里市 Salud Carlos III研究所、CEU-UCH Castellón大学总医院、La Fe大学和理工学院医院、Alicante市总医院

流感疫苗研发者、审批者、推动者对老年人反复接种流感疫苗以及在流感并发症风险较低健康人群接种流感疫苗阻断自然感染的长期免疫学效果至今不清楚

科学证据（2017年7月）：《疫苗专家评论》（Expert Rev Vaccines）发表美国威斯康星州Marshfield临床研究所临床流行病学和人口健康中心、加拿大British Columbia省疾病控制中心传染病预防控制中心、美国Minnesota大学公共卫生学院加拿大Quebec国家公共卫生研究所Belongia EA et al.《每年重复进行一次流感疫苗接种和疫苗有效性：证据审查》确认：

专家评论

自最初引起人们对重复疫苗接种效果的关注以来，已经过去了四十多年，但其程度和机制仍知之甚少。在此期间，建议每年进行流感疫苗接种的目标人群在许多国家有所扩大，现在几乎包括美国和加拿大大部分地区的所有公民。1980年代的多季节随机临床试验未提供确切的答案[9]，2009年大流行之后，当疫苗有效性（VE）研究开始评估重复疫苗接种效果时，人们的担忧再次浮出水面。

与1970年代和1980年代的发现相似，2010-2011年到2014-2015年的最新观察研究显示出不同的作用，但表明重复接种可能在某些季节，特别是对于H3N2，对疫苗诱导的血清学反应和有效性产生不利影响。这通常与多项研究一致，这些研究表明重复接种可以抑制HI抗体对疫苗株的反应。

关键问题

l 2009年流感大流行之后进行的观察性研究显示出不同的效果，但建议在某些年度流感季节重复接种流感疫苗可能会对疫苗诱导的保护产生不利影响，尤其是对于H3N2。解释受时间框架短、研究数量有限以及某些疫苗有效性（VE）估计高度异质性的限制。汇总多个季节的VE估计值可以掩盖各个季节水平上的重要差异，并且自2009年以来进行的研究目前不足以指导接种计划或政策建议。

l 很少有研究评估过多年度流感季节重复接种的效果，但这些研究表明疫苗有效性可能会受到至少几个季节中接种方式的影响。

l 免疫原性研究表明，即使在调整了疫苗接种前的滴度后，重复接种也会使针对H3N2的HI抗体反应减弱。

l 需要对疫苗诱导保护的免疫学基础有更详细的了解。抗原距离假说提供了简化的理论框架，用于理解重复接种的免疫学效应，但是该模型仅考虑了两次疫苗接种。

l 反复接种与循环流行株不完全匹配蛋白培育疫苗毒株以及在流感并发症风险较低健康人群中阻断自然感染的长期免疫学效果至今不清楚。这些问题值得进一步调查，特别是因为在北美大部分地区，建议对健康工作年龄的成年人进行年度疫苗接种。

Belongia EA et al., Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness:

review of evidence. Expert Rev Vaccines. 2017 Jul;16(7):1-14.

Belongia EA et al.，每年重复进行一次流感疫苗接种和疫苗有效性：证据审查。

疫苗专家评论，2017年7月；16(7):1-14.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28562111 

作者：美国威斯康星州Marshfield临床研究所临床流行病学和人口健康中心、

加拿大British Columbia省疾病控制中心传染病预防控制中心、

美国Minnesota大学公共卫生学院加拿大Quebec国家公共卫生研究所

流感疫苗可以提高接种者对非疫苗流感病毒和其他急性感染的敏感性

科学证据（2019年12月）：《临床感染疾病》（Clin Infect Dis.）发表加拿大British Columbia省疾病控制中心的传染病和免疫服务、British Columbia大学人口与公共卫生学院、Québec国立 Santé Publique国家学院生物和职业风险项目， Laval大学社会与预防医学系Danuta M et al.《接种2008–2009季节性流感疫苗相关的2009年流感大流行风险增加的集群随机对照试验的证据》确认：

根据《加拿大前哨从业者监视网络》（SPSN）的数据，2008 / 09-IIV3流感疫苗大大降低了实验室确诊的医疗季节性流感疾病风险的疫苗有效性（VE）达到56％（95％置信区间CI，从41％至67％）^[2]。与此对照，2008 / 09-IIV3流感疫苗导致A（H1N1）pdm09流感病毒患病风险显着增加1.68倍（95％CI，1.03至2.74），相当于VE负值为–68％（95％CI，–3％）至–174％）[2]。在<50岁的疫苗接种参与者中，A（H1N1）pdm09流感病毒疾病增加了2.23倍（95％CI，从1.31至3.79），对应的负值疫苗有效性（VE）为负值–123％（95％CI，–31％至–279） ％）^[2]。

在加拿大，至少有4项其他观察性研究^[2]和对雪貂的随机对照试验（RCT）^[3]证实了这些发现。然而，在其他地方，观察性研究得出的结果却混乱不清，其中包括基于对美国军人受益人的TND分析得出的针对A（H1N1）pdm09流感病毒疾病的疫苗有效性（VE）为负值^[4]，但在美国疾病控制与预防中心的一项病例队列研究中，流感疫苗有效性（VE）为无效^[5]。

尽管作者轻描淡写了他们的发现，但在大流行期间正在进行的香港随机对照试验（RCT）试点研究还显示，在2008年11月，随机分配6至15岁的儿童接受2008 / 09-IIV3流感疫苗与安慰剂相比，在2009年夏季，大流行的感染率反而更高 2009年（相对风险= 2.58；P = .04）^[6,7]。

与此对照，从2009年3月开始随机分配成年人接受2009-IIV3季节性或安慰剂治疗的澳大利亚随机对照试验（RCT）显示，在2009年7月达到峰值的大流行期间，对A（H1N1）pdm09流感病毒疾病具有实质性的交叉保护作用（38％； 95％CI，19％ 至53％）^[8]。

在这方面，由Diallo等人^[9]最近发表的随机对照试验（RCT）集群值得关注。作者将塞内加尔村庄随机化，在2009年5月至2009年7月之间，安排年龄在6个月至10岁之间的儿童接种2008 / 09-IIV3流感疫苗或灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）。在2010年1月开始的6至8个月的第一次大流行流行期间，与IPV接受者相比，接受2008 / 09-IIV3流感疫苗的儿童中的A（H1N1）pdm09流感病毒感染风险增加了一半以上，流感疫苗有效性为负值–54％， 但总体上未达到统计学显着性（95％CI，–180％至16％）。

实际上，到6岁时，几乎每个人都已经感染过A型流感病毒^[10]。因此，我们预计季节性流感疫苗对大流行风险的负面影响在6岁以上的儿童中更为明显。

与此假设相符，Diallo等人报告年龄在6至35个月儿童中流感疫苗有效性为负值–31％（95％CI，–128％至25％）；3至5岁儿童中2008 / 09-IIV3流感疫苗接种者中针对A（H1N1）pdm09流感病毒的疫苗有效性为负值–56％（95％CI，–238％至28％）；在6至8岁大龄儿童中流感疫苗有效性为负值–102％（95％CI，–328％至5％）；在9至10岁儿童中流感疫苗有效性为变得更加负值–89％（95％CI，–384％至26％）。

为了以更大的统计能力评估该假设，对于Diallo等人来说，更简单地将其发现分为对于年龄小于6岁或对于年龄≥6岁的儿童，将是有价值的。 2008 / 09-IIV3流感疫苗的抗A（H1N1）pdm09病毒疾病的疫苗有效性（VE）在后一组先前致敏儿童中可能具有统计学上的显着阴性。

Danuta M et al., Evidence in a Cluster Randomized Controlled Trial of Increased 2009 Pandemic Risk Associated With 2008–2009 Seasonal Influenza Vaccine Receipt.

Clin Infect Dis. 2019 Dec 15; 69(12): 2230–2231.

Danuta M et al.，接种2008–2009季节性流感疫苗相关的2009年流感大流行风险增加的集群随机对照试验的证据。临床感染疾病，2019年12月；69(12): 2230–2231.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6880322/

作者机构：加拿大British Columbia省疾病控制中心的传染病和免疫服务、

British Columbia大学人口与公共卫生学院、Québec国立 Santé Publique

国家学院生物和职业风险项目， Laval大学社会与预防医学系

115名儿童（6岁-15岁）接种流感疫苗或安慰剂，跟踪观察9个月发现，流感疫苗接种者经病毒学确诊的非流感感染风险增加（相对风险：4.40倍）！

科学证据（2012年6月）：《临床传染疾病》（Clinical Infectious Diseases）发表香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院、微生物学系，儿科与青少年医学系、流行性感冒研究中心、玛丽医院； 日本科学技术厅胚胎科学与技术的前期研究（PRESTO）项目Cowling J C et al.《与接种灭活流感疫苗相关的非流感呼吸道病毒感染的风险增加》确认：

流感疫苗接种有效地预防了学龄儿童中的流感病毒感染和相关的发病^[1,2]。假设感染后呼吸道病毒之间可能会产生暂时性的非特异性免疫力，并因此在人群中干扰这些病毒的流行，但到目前尚缺乏足够的经验证据，主要来自生态学研究^[3-15]。在一项针对流感疫苗的随机对照试验中，我们调查了与病毒学确认的呼吸道病毒感染相关的急性上呼吸道感染（URTIs）的发生率。

我们将115名儿童（6-8岁：19位；9-11岁：41岁；12-15岁：9位）随机分配给三价灭活流感疫苗（TIV）或安慰剂。在接下来的9个月中，三价灭活流感疫苗（TIV）接种者经病毒学确诊的非流感感染风险增加（相对风险：4.40； 95％置信区间：1.31-14.8）。接种三价灭活流感疫苗（TIV）受到保护者，可能缺乏针对其他呼吸道病毒的暂时性非特异性免疫力。

Cowling J C et al., Increased Risk of Noninfluenza Respiratory Virus Infections Associated With Receipt of Inactivated Influenza Vaccine. Clinical Infectious Diseases. 15 June 2012; 54(12)

Cowling J C et al.，与接种灭活流感疫苗相关的非流感呼吸道病毒感染的风险增加。

临床传染疾病。2012年6月；54(12)

https://academic.oup.com/cid/article/54/12/1778/455098  

作者机构：香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院、微生物学系，

儿科与青少年医学系、流行性感冒研究中心、玛丽医院； 

日本科学技术厅胚胎科学与技术的前期研究（PRESTO）项目

旨在预防秋季大流行性流感的疫苗接种可能会将流行性流感高峰推后延迟为冬季流感，导致严重后果的净增加。

科学证据（2011年8月）：《美国科学公共图书馆杂志》（PLoS One）发表加拿大Guelph大学数学与统计学系Dang UJ、Bauch CT《流感疫苗改变的流感大流行时间和流感并发症季节性之间的相互作用是否会导致更严重的后果？》确认：

季节性流感的特征是发病率的季节性剧烈变化，通常在冬季在温带地区激增^[1]。严峻的后果，例如与流感相关的住院和死亡，也在冬季达到高峰^[9,10]。

疫苗接种可以通过减少最初容易感染流感的个体数量来延迟大流行性流感波的高峰。正在呈现的新据表明，原发性流感感染后对严重继发细菌感染的易感性可能随季节变化，在冬季易感性最高。

综上所述，这两个观察结果表明，旨在预防秋季大流行性流感的疫苗接种可能会将流行性流感高峰推后延迟很长的时间，以至于无意中增加冬季流感的感染，而冬季发生原发性流感更可能导致严重后果。这可能会导致严重后果的净增加。

大多数流行病模型都隐含地认为，严重后果的可能性没有季节性变化，因此无法捕捉到这种影响。 在这里，我们显示，2009年H1N1大流行中，每种流感感染的重症监护病房（ICU）入院率均遵循季节性模式。

我们发现，在抗原漂移足够迅速或可能输入交叉反应株的情况下，在大流行秋天之前进行疫苗接种实际上会增加ICU的入院人数。

此外，对于旨在预防更多原发性流感感染的疫苗接种计划，这种效果更强。敏感性分析表明可能导致这种影响的几种机制。

我们还发现，ICU入院人数的预测数会发生显着变化，这取决于ICU入院的可能性是季节性变化还是保持不变。

这些结果表明，大流行规划应探讨季节性变化的对严重流感后果的易感性与疫苗更改的大流行性流感波发生时间之间的潜在相互作用。

Dang UJ, Bauch CT, Can interactions between timing of vaccine-altered influenza pandemic waves and seasonality in influenza complications lead to more severe outcomes?,

PLoS One. 2011;6(8).

Dang UJ、Bauch CT，流感疫苗改变的流感大流行时间和流感并发症季节性之间的相互作用

是否会导致更严重的后果？，美国科学公共图书馆杂志，2011年8月；6(8).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21886799 

作者机构：加拿大Guelph大学数学与统计学系

“在仅考虑儿童自身的结局时，儿童流感疫苗接种并不划算。在大约四分之一的模拟中，引入儿童疫苗接种计划会增加症状发作率大于5％的季节频率。亦不能排除整体健康损失的可能性。”

科学证据（2020年1月）：《BMC医学杂志》（BMC Med）发表荷兰国家公共卫生与环境研究所传染病控制中心；伦敦卫生与热带医学学院传染病流行病学系、流行病学和人口卫生学系；荷兰Leiden大学医学中心生物医学数据科学系Pieter T. de Boer et al.《为儿童接种针对流感疫苗：总体具有成本效益，并可能产生不良后果》确认：

背景：本研究旨在评估荷兰针对儿童的流感疫苗接种计划的成本效益。这就需要使用传播模型来评估该计划对所有年龄组流感负担的长期影响，该传播模型考虑了疫苗有效性的季节性变化以及与自然感染相比疫苗接种后的保护期较短的原因。 。

结果：估计儿童期疫苗接种计划的平均增量成本效益比（ICER）为每个质量调整生命年（QALY）3944欧元，并且在一般人群中具有成本效益（跨1000个模拟；常规的荷兰阈值每个QALY 20,000欧元） 。每个QALY可获得的平均ICER为57,054欧元情况下，估计儿童疫苗接种方案对目标人群本身并不具有成本效益。不确定性分析显示，这些ICER隐藏了广泛的结果。即使引入了儿童疫苗接种计划可以减少感染数量，但它往往会导致更大规模的流行病：在1000次模拟中，有23.3％的儿童疫苗接种计划导致症状发作率大于5％的季节增加，这表明预计会对医疗保健系统造成严重压力。在1000次模拟中，有6.4％的儿童接种疫苗计划会导致QALY的净损失。这些发现在不同的目标年龄组和疫苗接种范围内都是可靠的。

结论：模型表明荷兰的儿童流感疫苗接种具有成本效益。但是，在仅考虑儿童自身的结局时，儿童流感疫苗接种并不划算。在大约四分之一的模拟中，引入儿童疫苗接种计划会增加症状发作率大于5％的季节频率。亦不能排除整体健康损失的可能性。

Pieter T de Boer et al, Vaccinating children against influenza: overall cost-effective

 with potential for undesirable outcomes. BMC Med, 2020; 18: 11.

Pieter T. de Boer et al.，为儿童接种针对流感疫苗：总体具有成本效益，

并可能产生不良后果。BMC医学杂志，2020年1月；18: 11.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6958762/ 

作者：荷兰国家公共卫生与环境研究所传染病控制中心；

伦敦卫生与热带医学学院传染病流行病学系、

流行病学和人口卫生学系；荷兰Leiden大学医学中心生物医学数据科学系

接种三价灭活流感疫苗（TIV）导致缺乏针对其他呼吸道病毒的暂时性非特异性免疫力，造成接种者经病毒学确诊的非流感感染风险增加，而且流感疫苗接种后14天内个体中流感的危害与同期未接种个体相似，未显示预防流感效用。

科学证据（2012年6月）：《临床传染疾病》（Clinical Infectious Diseases）发表香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院、微生物学系，儿科与青少年医学系、流行性感冒研究中心、玛丽医院； 日本科学技术厅胚胎科学与技术的前期研究（PRESTO）项目Cowling J C et al.《与接种灭活流感疫苗相关的非流感呼吸道病毒感染的风险增加》确认：

在一项针对流感疫苗的随机对照试验中，我们调查了与病毒学确认的呼吸道病毒感染相关的急性上呼吸道感染（URTIs）的发生率。

我们将115名儿童（6-8岁：19位；9-11岁：41岁；12-15岁：9位）随机分配给三价灭活流感疫苗（TIV）或安慰剂。在接下来的9个月中，三价灭活流感疫苗（TIV）接种者经病毒学确诊的非流感感染风险增加（相对风险：4.40； 95％置信区间：1.31-14.8）。接种三价灭活流感疫苗（TIV）受到保护者，可能缺乏针对其他呼吸道病毒的暂时性非特异性免疫力。

尽管定点估计与三价灭活流感疫苗（TIV）接受者的保护一致（相对风险[RR]为0.66；95％置信区间为[CI],13–3.27）。根据血清学证据，TIV接受者季节性流感感染的风险显着降低（参看：补充附录）。

但是，接受三价灭活流感疫苗（TIV）的参与者发生与确诊的非流感呼吸道病毒感染相关的急性呼吸系统疾病（ARI）的风险较高（RR,4.40; 95％CI, 1.31-14.8）。包括了参与者未报告ARI时的另外2例确诊感染，三价灭活流感疫苗（TIV）接受者确诊非流感呼吸道病毒感染的风险较高（RR,3.46; 95％CI, 1.19-10.1）。检测到的大多数非流感呼吸道病毒均为鼻病毒（rhinoviruses）和柯萨奇/回声病毒（coxsackie/echoviruses），TIV接受者中这些病毒的风险增加也具有统计学意义（表3）。大多数呼吸道病毒检测发生在2009年3月，在2009年2月出现季节性流感高峰期后不久（图1）。

讨论

我们在三价灭活流感疫苗（TIV）接受者中发现了非流感呼吸道病毒感染的统计学上显着增加风险（表3），包括鼻病毒（rhinovirus）和柯萨奇/埃科病毒（coxsackie/echovirus）感染风险显着增加，这是在2009年2月季节性流感高峰之后2009年3月最常发现的活动（图1）。

通过某些未知生物学机制，接受三价灭活流感疫苗（TIV）以降低对非流感呼吸道病毒免疫力为代价增加对流感的免疫力。

另外，我们的结果可以通过流感病毒感染后通过细胞介导暂时非特异性免疫反应，或者更可能是对感染的先天免疫反应来解释^[21-23]。

病毒干扰现象在病毒学领域已众所周知超过60年^[24-27]。生态学研究报告了可能由病毒干扰解释的现象^[3-11]。据报告，儿童在接受减毒活疫苗后的1-2周内对非流感呼吸道病毒具有非特异性免疫力^[28]。口服活脊髓灰质炎病毒疫苗后，也报告了呼吸道和胃肠道感染中的干扰^[29-32]。

导致呼吸道病毒流行病之间发生干扰的临时非特异性免疫可能具有重要意义。首先，正如我们在试验中观察到的那样，三价灭活流感疫苗（TIV）似乎对急性急性上呼吸道感染（URTI）的效力较差（表2），这显然是因为TIV赋予的针对流感病毒感染的保护被其他呼吸道病毒感染风险增加所抵消（表3）。

最后，在试验阴性的病例对照研究中，病毒干扰可能导致流感疫苗有效性估计值偏误（参看：补充附录）^[2,34-43]。一项测试阴性的研究报告了接受三价灭活流感疫苗（TIV）与非流感病毒相关的流感样疾病风险之间存在关联^[38]。

Cowling J C et al., Increased Risk of Noninfluenza Respiratory Virus Infections Associated With Receipt of Inactivated Influenza Vaccine. Clinical Infectious Diseases. 15 June 2012; 54(12)

Cowling J C et al.，与接种灭活流感疫苗相关的非流感呼吸道病毒感染的风险增加。

临床传染疾病。2012年6月；54(12)

https://academic.oup.com/cid/article/54/12/1778/455098  

作者机构：香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院、微生物学系，

儿科与青少年医学系、流行性感冒研究中心、玛丽医院； 

日本科学技术厅胚胎科学与技术的前期研究（PRESTO）项目

科学证据（2020年1月）：《疫苗》（Vaccine）发表武装部队健康监视处Wolff GG研究报告《2017-2018年流感季节期间，国防部人员之间的流感疫苗接种和呼吸道病毒干扰》确认：

接种流感疫苗可能会增加其他呼吸道病毒的风险，这种现象被称为病毒干扰。测试阴性的研究设计通常用于计算流感疫苗的有效性。病毒干扰现象违背了测试阴性疫苗效力研究的基本假设（疫苗接种不会改变感染其他呼吸道疾病的风险），因此有可能使疫苗效力偏向积极方向。这项研究旨在通过根据国防部人员的流感疫苗接种状况比较其呼吸道病毒状况来调查病毒干扰。此外，检查了个体呼吸道病毒及其与流感疫苗接种的关系。

结论：接受流感疫苗接种与我们人群之间的病毒干扰无关。检查特定呼吸道病毒对病毒的干扰显示出不同的结果。疫苗衍生的病毒干扰与冠状病毒和人间质肺病毒密切相关；但是，接种疫苗的重要保护措施不仅与大多数流感病毒有关，而且与副流感，呼吸多核体病毒（RSV）和非流感病毒合并感染有关。

引言

1918年至1919年的流感大流行导致估计全球有5000万人死亡，激发了人们对流感疫苗研究的兴趣^[1]。大流行后的二十年，从1938年开始，第一批流感疫苗就被施用于美军士兵^[1]。从2010-2011流感季节到2017-2018流感季节，不包括2014-2015流感季节，在美国，流感疫苗可有效减轻季节性流感负担^[2-6]。

流感疫苗接种可以预防流感的同时，自然流感感染可以通过提供针对这些病毒的临时性、非特异性免疫来降低非流感呼吸道病毒的风险^[7,8]。另一方面，最近发表的研究描述了疫苗相关病毒干扰的现象。也就是说，接种疫苗的人可能没有其他与自然感染有关的非特异性免疫力，因此罹患其他呼吸道病毒的风险可能会增加^[7-10]。仅有有限的证据表明流感疫苗实际上可能与病毒干扰过程有关^[8,11]。其他研究发现流感疫苗接种与呼吸道病毒风险增加之间没有关联^[10,12]。

这项研究的目的是通过比较非流感呼吸道病毒与阴性实验室检测的比率，以及比较国防部（DoD）人员中流感阳性病例与对照组的疫苗接种状况，增加与流感疫苗相关病毒干扰的常识。国防部提供了一个独特的疫苗接种人群，因为国防部要求所有现役和预备役人员进行流感的强制性疫苗接种^[13]。这项研究旨在检查特定的呼吸道病毒与流感疫苗接种之间的关系。这项研究的方案已由空军研究实验室机构审查委员会审查并批准为免检项目。

4、讨论

美国的一项研究发现了相似的结果^[12]。研究发现，流感疫苗接种与检测到非流感呼吸道病毒无关^[12]。此外，我们研究中的实验室数据显示，接受流感疫苗接种的个体中冠状病毒（coronavirus）和人间质肺炎病毒（human metapneumovirus）的几率增加。

 与我们的研究结果相似的研究发现，流感疫苗接种与呼吸多核体病毒（RSV）、腺病毒（adenovirus）、人间质肺炎病毒（human metapneumovirus）、鼻病毒（rhinovirus）或冠状病毒（coronavirus）之间没有关联^[12]。

相同的研究确实发现副流感（parainfluenza）和流感疫苗接种之间存在显着关联，但是在比较儿童和成人时，该关联的方向相反^[12]。

与疫苗有关的病毒干扰现象与测试阴性疫苗有效性研究的基本假设背道而驰，这种基本假设说，接种疫苗不会改变感染其他呼吸道疾病的风险。

所有现役人员都必须进行强制性流感疫苗接种^[13]。因此，以前严格检查现役军人的疫苗接种有效性研究在方法论上是无效的，而且常常有无法解释的结果^[22,23]。

Wolff GG, Influenza vaccination and respiratory virus interference among Department of Defense personnel during the 2017-2018 influenza season. Vaccine. 2020 Jan 10;38(2):350-354.

Wolff GG，2017-2018年流感季节期间，国防部人员之间的流感疫苗接种

和呼吸道病毒干扰。疫苗。2020年1月；38(2):350-354.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31607599 

作者机构：美国武装部队健康监视处

科学证据（2018年4月）：美国哥伦比亚大学医学系、儿科系、护理学院、Mailman公共卫生学院、美国疾控中心Sharon Rikin et al.《流感疫苗接种后与时间相关的急性呼吸道疾病的评估》确认：

我们对2013年至2016年期间MoSAIC社区监测研究中对儿童和成人进行了队列亚组分析。通过市或医院注册机构确认了流感疫苗接种。通过每周两次发给家庭的短信来确定急性呼吸道疾病（ARI）病例，以识别患有ARI症状的成员。从患病参与者处获得鼻拭子，并使用多重PCR分析呼吸道病原体。主要结果指标是在三个流感季节内，与其他时间段相比，疫苗接种后个体中实验室确认的ARI的危险比。

结果：999名参与者中，儿童占68.8％，成人占30.2％。每个研究季节，大约一半接受了流感疫苗，三分之一接受≥1ARI。流感疫苗接种后14天内个体中流感的危害与同期未接种个体相似（HR 0.96，95％CI [0.60，1.52]）。同期，非流感呼吸道病原体的危害较高（HR 1.65，95％CI [1.14，2.38]）；当按年龄分层时，儿童的危险性仍然较高（HR 1·71，95％CI [1.16，2.53]），而成年人则没有（HR 0.88，95％CI [0.21，3.69]）。

    在按年龄分层后，对于18岁以下的儿童，在接种后14天的危险期内，由非流感呼吸道病原体引起的急性呼吸道疾病（ARI）的危险性仍比同期未接种儿童高（aHR 1.71，95％ 三个季节的CI [1.16，2.53]）；与同期未接种疫苗儿童相比，接种疫苗的儿童的危害也更高（三个季节合计aHR 1.55，95％CI [1.22，1.96]）。

    仅对最终接种流感疫苗的儿童进行的敏感性分析还显示，与同期未接种疫苗的儿童相比，在接种后14天的风险期内非流感呼吸道病原体引起的急性呼吸道疾病（ARI）危险性增加（在三个季节合并在一起中，aHR 2.02，95％CI [1.31，3.12]）；与同期未接种疫苗的儿童相比，接种疫苗的儿童的危害也更高（在三个季节合并在一起中aHR 1.73, 95％CI [1.22，2.47]）。

结论：与同期未接种疫苗的儿童相比，在接种流感疫苗后，由非流感呼吸道病原体引起的儿童中急性呼吸道疾病（ARI）的危险性增加。

    未接种和未接种期间的分布相似。在整个研究季节中，检测到的最流行的非流感急性呼吸道疾病（ARI）病原体是鼻病毒/肠病毒（rhinovirus/enterovirus），呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）和冠状病毒（coronaviruses）。接种期间和未接种期间的分布相似。

    我们没有观察到流感疫苗接种可以显着降低我们人群中流感的总体危害，尽管流感病例的数量很少。每个季节在疫苗接种的个体中检测到的主要流感类型和亚型与国家研究中发现的疫苗有效性估计值较低的一致。例如，2014-2015年的疫苗对主要的甲型/ H3型流感无效，但对乙型流感有效[33]。2015-2016年，当三价疫苗不包括乙型流感/维多利亚型（B/Victoria）时；我们发现，我们人口中接种疫苗的个体主要受到乙型流感的影响[34]。

Sharon Rikin et al., Assessment of temporally-related acute respiratory illness following influenza vaccination. Vaccine. April 2018; 36(15), pp1958-1964

Sharon Rikin et al.，流感疫苗接种后与时间相关的急性呼吸道疾病的评估。

疫苗。2018年4月；36(15), pp1958-1964

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X18303153?via%3Dihub 

作者机构：美国哥伦比亚大学医学系、儿科系、护理学院、

Mailman公共卫生学院、美国疾控中心

在自发性流产28天前窗口中接种流感疫苗孕妇发生自发性流产风险增加6.7倍

科学证据（2017年9月）：《疫苗》（Vaccine）发表美国疾病控制与预防中心免疫安全办公室、Marshfield诊所研究所、西北Kaiser医疗、Group健康研究所Donahue JG et al.等13位医学家《自发性流产与2010-11和2011-12年度接种含H1N1pdm09的灭活流感疫苗关联》确认：

结果：在上一个流感季节中接种过pH1N1疫苗的妇女中，自发性流产28天前暴露窗口中的aOR为7.7（95％CI 2.2-27.3）；在上一个季节未接种疫苗的女性中，自发性流产的aOR为1.3（95％CI 0.7-2.7）。 在每个季节都观察到这种效果的改变。

Donahue JG et al., Association of spontaneous abortion with receipt of inactivated influenza vaccine containing H1N1pdm09 in 2010-11 and 2011-12. Vaccine. 2017 Sep 25;35(40):5314-5322.

Donahue JG et al.，自发性流产与2010-11和2011-12年度接种含

H1N1pdm09的灭活流感疫苗关联。疫苗。2017年9月；35(40):5314-5322.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28917295 

作者机构：Marshfield诊所研究所，美国疾病控制与预防中心免疫安全办公室，

西北Kaiser医疗，Group健康研究所

科学证据（2013年5月）：《人类实验毒理学》（Hum Exp Toxicol.）发表独立计算机科学家GS Goldman《在连续三个流感季节中美国《疫苗不良作用报告系统》（VAERS）胎儿丢失报告的比较：2009/2010两次疫苗季节是否具有协同的胎儿毒性作用？》确认：

在美国《疫苗不良作用报告系统》（VAERS）数据库中搜索了孕妇接种流感疫苗/疫苗后胎儿死亡的报告。利用独立监测调查和VAERS，两源捕获-捕获分析分析估计了2009/2010流感季节的报告完整性。捕获-重新捕获表明，VAERS数据库捕获了估计全部1321个报告中的13.2％（95％置信区间（CI）：815-2795），确定的校正率是每百万孕妇中有590个胎儿丢失报告（或每个1695中有1个）。从2008/2009年开始的连续三个流感季节对每百万孕妇未经调整的胎儿丢失报告率分别为6.8（95％CI：0.1-13.1），77.8（95％CI：66.3-89.4）和12.6（95％CI：7.2-18.0） ）。观察到的报告偏倚度太低，无法解释VAERS数据库中的胎儿死亡报告率相对于报告的年度趋势的大幅增加。因此，在2009/2010季期间同时接种了大流行性流感疫苗（A-H1N1）和季节性流感疫苗，可能产生了协同的胎儿毒性。

GS Goldman, Comparison of VAERS fetal-loss reports during three consecutive influenza seasons-Was there a synergistic fetal toxicity associated with the two-vaccine 2009/2010 season?, Hum Exp Toxicol. 2013 May; 32(5): 464–475.

GS Goldman，在连续三个流感季节中美国《疫苗不良作用报告系统》（VAERS）胎儿丢失报告的比较：2009/2010两次疫苗季节是否具有协同的胎儿毒性作用？，

人类实验毒理学，2013年5月；32(5): 464–475.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888271/ 

作者机构：独立计算机科学家

流感疫苗含硫柳汞，硫柳汞与含硫柳汞流感疫苗造成胎儿/婴儿/儿童死亡

科学证据（2015年10月）：美国疾控中心官方网站《流感疫苗中的硫柳汞》确认：

多剂量小瓶中的流感疫苗含有硫柳汞，可防止小瓶受到污染。

CDC，Thimerosal in Flu Vaccine, CDC website, update: Oct. 2015

美国疾控中心，流感疫苗中的硫柳汞，CDC官方网站，更新日期：2015年10月

https://www.cdc.gov/flu/prevent/thimerosal.htm 

作者机构：美国疾控中心（CDC）

科学证据（2015年4月）：《临床化学学报》（Clinica Chimica Acta,）发表慢性病研究所、CoMeD公司、Simpson大学生物系，巴西Brasilia大学健康科学部Geier D A et al.《硫柳汞：临床，流行病学和生化研究》确认：

硫柳汞暴露和胎儿/婴儿/儿童死亡

从伦理上和法律上，对人类胎儿/婴儿/儿童死亡的影响皆要求禁止直接接触硫柳汞或乙基汞化合物。从理论上讲，许多以前的研究人员已经研究了硫柳汞对孕妇汞暴露的潜在毒代动力学^[20]。

例如，Goldman^[20]在妊娠期间接触硫柳汞的汞暴露分析中（假设总剂量的50％会累积在胎儿中）表明，施用一种硫柳汞保存的流感疫苗（每剂25μgHg） 与美国EPA汞安全限值相比，如果在≤8周的妊娠中接种这样的疫苗，则平均体重的胎儿接受的汞剂量可能是EPA汞安全限值的12.5万倍以上，如果在≤42周的妊娠中接种这样的疫苗，则导致平均体重的胎儿接受的汞剂量为EPA汞安全限值的34倍。

鉴于上述假设，即总剂量的50％会累积在胎儿中，Goldman[20]也确定，即与美国EPA汞安全限值相比，单剂量含硫柳汞的流感疫苗的给药剂量为1μg汞（Hg），如果在妊娠≤8周中接种这样的疫苗，，则平均体重的胎儿接受的汞剂量应≥EPA汞安全极限的5000倍;在妊娠42周时中接种这样的疫苗，则导致胎儿平均体重接受的汞剂量为EPA汞安全极限的1.4 倍。

与此类似，Brown和Austin ^[21]评估了在怀孕期间接种一次硫柳汞保留的流感疫苗注射中胎儿的汞暴露（每剂25μgHg）。这些研究人员对暴露量进行了建模，假设胎盘消除了Hg率为0％（25μgHg暴露）、90％（2.5μgHg暴露）和99％（0.25μgHg暴露）。总体而言，这些研究人员观察到，在怀孕期间通过接种单一剂含硫柳汞的流感疫苗而暴露的Hg剂量，将导致发育中的胎儿接受的Hg剂量超过了美国EPA的汞（Hg）安全极限，在发育1周时为安全水平的1,000,000倍至10,000倍，在发育38周时为安全水平的7.6倍至0.1倍。

有趣的是，从Brown和Austin ^[21]的建模数据中可以看出，即使假设胎盘消除了99％的汞，发育中的胎儿即使在16周大时仍会接受大于EPA汞限值安全性的2.5倍。总体而言，Brown和Austin ^[21]和Goldman ^[20]结束他们的毒物代谢动力学研究时认为，鉴于怀孕期间接种一剂含硫柳汞疫苗所暴露的汞，超出了EPA规定的汞（Hg）安全限量幅度，可能导致胎儿/婴儿死亡和发育障碍。

除了接触硫柳汞的毒物动力学模型研究之外，许多观察性研究还研究了硫柳汞或其乙基汞化合物分解产物的汞接触之间的关系。例如，在2009-2010年流感季节，美国疾病预防控制中心建议孕妇使用季节性灭活流感疫苗和大流行（A-H1N1-2009）灭活流感疫苗，以鼓励所有孕妇同时接种两种疫苗，并允许同时接种两种疫苗^[20]。

可接种的灭活流感疫苗剂量包括硫柳汞保存的疫苗，其中季节性灭活流感疫苗的可用剂量中约有50％是硫柳汞保存的剂量。大流行灭活流感疫苗中超过50％为硫柳汞保存剂量；疾病预防控制中心（CDC）没有建议孕妇仅给予无硫柳汞疫苗^[20]。

Geier D A et al., Thimerosal: Clinical, epidemiologic and biochemical studies,

Clinica Chimica Acta, April 2015; 444, 15 , pp212-220

Geier D A et al.，硫柳汞：临床，流行病学和生化研究。

临床化学学报，2015年4月； 444, 15 , pp212-220

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009898115001023 

作者机构：慢性病研究所、CoMeD公司、

Simpson大学生物系，巴西Brasilia大学健康科学部

1959年至2016年间，美国的预期寿命从69.9岁增加到78.9岁，但在2014年之后连续三年下降，主要的原因是1990年代开始美国所有种族中年轻人和中年成年人由于特定原因导致死亡率增加。

科学证据（2019年11月）：《美国医学协会杂志》（JAMA）发表美国Virginia联邦大学社会与健康中心、Eastern Virginia医学院Woolf SH et al.《1959-2017年美国的预期寿命和死亡率》确认：

1959年至2016年间，美国的预期寿命从69.9岁增加到78.9岁，但在2014年之后连续三年下降。美国最近的预期寿命下降积累了年龄在25岁至64岁年龄段1990年代开始因特定原因而死亡最终导致始于2010年开始的全因死亡率增加。2010-2017年期间，美国中年人全因死亡率从328.5例死亡/10万人增加到348.2例死亡/10万人。

到2014年，由于药物过量、酗酒、自杀和各种器官系统疾病，美国所有种族中的中年死亡率都在上升。

结论和相关性：过去60年中的大部分时间里，美国的预期寿命都在增加，但是随着时间的流逝，其增长速度有所放缓，预期寿命在2014年之后有所下降。一个主要的原因是1990年代开始所有种族中年轻人和中年成年人由于特定原因（例如药物过量、自杀、器官系统疾病）导致的死亡率增加。...此种状况对公共卫生和经济的影响巨大，因此了解根本原因至关重要。

Woolf SH et al., Life Expectancy and Mortality Rates in the United States, 1959-2017. 

JAMA. 2019 Nov 26;322(20):1996-2016.

Woolf SH et al.，1959-2017年美国的预期寿命和死亡率。

美国医学协会杂志。2019年11月；322(20):1996-2016.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31769830 

作者机构：美国Virginia联邦大学社会与健康中心、Eastern Virginia医学院

2002年左右开始，在欧洲、日本、加拿大与澳大利亚19个经济发达高收入国家中，美国在预期寿命方面排在最末，日本、瑞士与澳大利亚名列前茅。美国20岁-30岁青年人预期寿命下降，18个其余发达国家65岁以上才观察到预期寿命下降。大多数高收入国家/地区在2014-15年期间的预期寿命有所下降，下降的主要原因是老年人（≥65岁）的死亡率趋势以及与呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病和精神疾病有关的死亡。

科学证据（2018年8月）：《英国医学杂志》（BMJ）发表南加州大学Leonard Davis老年病学院和社会学系、Princeton大学人口研究办公室和社会学系Jessica Y Ho, Arun S Hendi《高收入国家预期寿命近年趋势：回顾性观察研究》确认：

美国在预期寿命方面排在最末

与其他高收入国家相比，美国现在已接近预期寿命排名最末。《英国医学杂志》（BMJ）2018年发表的一篇论文中，作者Ho和Hendi跨国比较了18个发达国家1990年至2015年的预期寿命趋势。这些国家都实现了高水平的发展，并且几乎同时在死亡率方面发生了变化。他们的人口也足够大，可以得出可靠的死亡率估计值。

在2014-15年期间预期寿命下降的大多数高收入国家在2015-16年期间经历了预期寿命的强劲增长，这足以弥补下降的影响。但是，英国和美国的预期寿命似乎停滞不前或持续下降，这使人们对这些国家的未来趋势产生了疑问。

研究中的大多数高收入国家/地区在2014-15年期间的预期寿命有所下降；在18个高收入国家中，有12个妇女的预期寿命下降，有11个男子的预期寿命下降。女性预期寿命平均下降0.21岁，男性预期寿命平均下降0.18岁。

在预期寿命下降的大多数国家中，这些下降的主要原因是老年人（≥65岁）的死亡率趋势以及与呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病和精神疾病有关的死亡。在美国，预期寿命的下降更多地集中在较年轻的年龄段（0-65岁），而药物过量和其他外部死亡原因在推动其预期寿命下降中起着重要作用。

美国20岁-30岁青年人预期寿命下降，18个其余发达国家65岁以上才观察到预期寿命下降

作者Ho和Hendi观察了18个高收入国家最近的预期寿命普遍下降。18个其他发达国家中大多数国家的下降集中在65岁以上，主要归因于与严重流感季节有关的疾病。但是，美国预期寿命的下降主要集中在年龄较小的年龄段，尤其是20多岁和30多岁的年龄段，并且归因于药物过量等外部原因。

Jessica Y Ho, Arun S Hendi, Recent trends in life expectancy across high income countries: retrospective observational study. BMJ, Aug 2018; 362:k2562

Jessica Y Ho, Arun S Hendi，高收入国家预期寿命近年趋势：回顾性观察研究。

英国医学杂志，2018年8月；362:k2562

https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2562 

作者机构：南加州大学Leonard Davis老年病学院和社会学系、

Princeton大学人口研究办公室和社会学系

科学证据（2018年8月）：《英国医学杂志》（BMJ）发表美国Virginia联邦大学社会与健康中心、美国Pittsburgh大学公共卫生研究生院生物统计学系Steven H Woolf et al.《美国各种族和族裔中年死亡率的变化：生命统计数据的系统分析》确认：

尤其是近年来，由于各种情况，美国所有种族中，中年人的死亡率有所增加，这抵消了降低死亡率的多年进展。 自1990年代以来，美国25-64岁年龄段（中年）白人的死亡率上升了...。

这种逆转给基线死亡率高的种族群体带来了其他后果，例如，非西班牙裔（NH）黑人和美洲印第安人以及阿拉斯加原住民。在数十种情况下，整个美国人口中的死亡率都在上升，显示这是系统性原因，需要决策者迅速采取行动，解决造成美国健康状况下降的因素。

美国不同种族、不同年龄段受到的影响

Woolf等人在BMJ上同时发表的论文中提供了更多细节。 他们比较了1999年至2016年美国各个种族和族裔的中年死亡率模式。近年来，在美国25-64岁的人群中，所有人群的死亡率都有所上升。

对于造成美国人口中年死亡率增加的主要原因，该项研究列出药物过量、凶杀、高血压疾病、肥胖症、糖尿病、神经系统疾病、、代谢紊乱、慢性下呼吸道疾病、自杀，胰腺癌肝癌、胰腺癌等。

但是该项研究最后强调：“本报告未调查死亡率增加的原因，这是其他人开始的主要研究挑战，但超出了本研究的范围。我们的目标是提高公众的意识，尤其是要提供证据表明，死亡率增加的问题远比阿片类药物（止痛麻醉类药物--译注）流行更为严重，并且影响了多个种族。在数十种情况下，美国人口的死亡率正在上升。”

Steven H Woolf et al., Changes in midlife death rates across racial and ethnic groups

in the United States: systematic analysis of vital statistics. BMJ 2018;362:k3096

Steven H Woolf et al.，美国各种族和族裔中年死亡率的变化：生命统计数据的系统分析。

英国医学杂志，2018年8月；362:k3096

https://www.bmj.com/content/362/bmj.k3096 

作者机构：美国Virginia联邦大学社会与健康中心、

美国Pittsburgh大学公共卫生研究生院生物统计学系

在1960年至2005年之间，美国患有慢性疾病的儿童百分比几乎翻了两番（从1.8％增至7.0％）,儿童慢性疾病的发病率上升意味着在成年期间这些疾病的发病率会更高。美国疾控中心2019年10月确认“美国60%的成年人患有慢性病，40%成年人患有两种或更多种慢性病”！

科学证据（2019年10月）：美国疾控中心网站确认：

美国60%的成年人患有慢性病，40%成年人患有两种或更多种慢性病。

CDC, Chronic Diseases in America, CDC webpage, Page last reviewed: October 23, 2019

美国疾控中心，在美国的慢性病，CDC网站，最新更新日期：2019年10月23日

https://www.cdc.gov/chronicdisease/resources/infographic/chronic-diseases.htm 

科学证据（2013年9月）：《生物医学研究国际》（Biomed Res Int.）发表美国Toledo大学健康教育与公共卫生、Ball State大学社区健康、 Eastern Kentucky大学公共健康、Otterbein大学健康科学James H. Price et al.《美国青年慢性病中的种族/民族差异和获得医疗保健的机会》确认：

美国种族/族裔少数人患有大多数主要的慢性病的可能性是白人的1.5至2.0倍。慢性病在穷人中也比在非穷人中更常见，并且这种联系通常是由种族/民族所介导的。具体而言，儿童受到种族/族裔健康差异的影响尤其严重。

超过1.33亿美国人（45％的人口）患有一种或多种慢性病。种族/族裔少数人患有大多数主要的慢性病的可能性是白人的1.5至2.0倍^[1]。

不幸的是，慢性病的问题似乎越来越严重。例如，在1960年至2005年之间，患有慢性疾病的美国儿童百分比几乎翻了两番（从1.8％增至7.0％），而种族/族裔少数民族青年不成比例受到影响[1]。

儿童慢性疾病的发病率上升意味着在成年期间这些疾病的发病率会更高。

在美国，青少年最常见的主要慢性病是哮喘、糖尿病、肥胖症、高血压、牙齿疾病、注意力缺陷/多动症、精神疾病、癌症、镰状细胞性贫血、囊性纤维化和多种遗传和其他先天缺陷。

哮喘:2007年，美国儿童中13.1％（960万）在其一生中的某些时候诊断为哮喘，而目前有9.1％（670万）的儿童患有哮喘[9]。

糖尿病：白人青年中1型糖尿病的发病率男性为24.5 / 100,000，女性为22.7 / 100,000。2型糖尿病的发病率为3.7 / 100,000，男性和女性的发病率相似[26]。

超重与肥胖：研究发现，美国大约16％的年轻人超重，而32％的肥胖。 与1960年代的比率相比，这一数字增长了三倍[30,31]。

高血压：美国每100名儿童中大约有5名血压高于正常血压（高血压前），但每100名儿童中有不到1名患有明显的高血压。

精神疾病：根据各种估计，在任何给定时间，美国10％–21％的儿童有可诊断的精神疾病，导致功能障碍[57-59]。 在一项研究中，精神疾病的其他患病率估计范围为17.6至22％[60]；在另一[61]中提高到16–18％。美国医务总监（Surgeon General）文件报告，美国儿童任何精神健康障碍的发病率为21%^[63]。此外，据报告，儿童精神障碍持续到成年； 美国21％的精神疾病患者中有74％曾经有过问题^[63]。如果不加以治疗，这些精神疾病通常会加重病情，并常常使人虚弱。

注意缺陷/多动障碍：多动症是美国儿童中最常见的精神疾病之一，约占7％的年轻人^[77]。

James H. Price et al., Racial/Ethnic Disparities in Chronic Diseases of Youths and Access to Health Care in the United States. Biomed Res Int. 2013: 787616.

James H. Price et al.，美国青年慢性病中的种族/民族差异和获得医疗保健的机会。

生物医学研究国际，2013年9月；787616.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794652/ 

作者机构：美国Toledo大学健康教育与公共卫生、Ball State大学社区健康、 

Eastern Kentucky大学公共健康、Otterbein大学健康科学

在经济发达高收入国家中，美国婴儿死亡率与早产率相对最高

科学证据（2014年9月）：美国疾控中心（CDC）网站转载美国国家健康统计中心、荷兰TNO儿童健康、法国国立卫生医学研究所（Inserm）MacDorman M F et al.撰写的研究报告《国家生命统计报告《婴儿死亡率和相关因素的比较：美国和欧洲，2010年》确认：

研究目的：本报告调查了美国与欧洲国家相比婴儿死亡率高的原因。具体而言，该报告衡量了两个主要因素对婴儿死亡率差异的影响：早产百分比和特定于胎龄的婴儿死亡率。

方法：比较美国和欧洲国家的婴儿死亡率和早产数据。这两个因素对婴儿死亡率差异的贡献百分率是用Kitagawa方法计算的，瑞典为参考国家。

结果：2010年，美国的婴儿死亡率为每千名活产婴儿6.1例婴儿死亡，而美国在经济合作与发展组织成员国中的婴儿死亡率排名第26位。为了确保国际可比性，排除了妊娠少于24周的婴儿后，美国婴儿死亡率为4.2，仍高于大多数欧洲国家，约为芬兰、瑞典和丹麦的两倍。美国的早产儿（妊娠24-31周）婴儿死亡率与大多数欧洲婴儿死亡率相比具有优势。但是，在所研究的国家/地区中，美国32-36周婴儿的死亡率是第二高的，而妊娠37周以上的婴儿的死亡率最高。与瑞典相比，美国约39％的婴儿死亡率较高是由于早产百分比较高，而47％是由于妊娠37周或更长时间的婴儿死亡率较高。如果美国能够将这两个因素降低到瑞典的水平，那么美国的婴儿死亡率将下降43％，每年避免的婴儿死亡将近7300人。

MacDorman M F et al., Comparisons Infant Mortality and Related Factors: United States and Europe, 2010. National Vital Statistics Reports, Sep 24, 2014; Vol.63 No.5

MacDorman M F et al.，婴儿死亡率和相关因素的比较：美国和欧洲，2010年。

国家生命统计报告,2014年9月；63(5)

https://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr63/nvsr63_05.pdf 

作者机构：美国国家健康统计中心、荷兰TNO儿童健康、

法国国立卫生医学研究所（Inserm）

科学证据（2016年5月）：《美国经济学刊物-经济政策》（Am Econ J Econ Policy）发表美国Brown大学、麻省理工学院、国家经济研究局Alice Chen et al.《为什么美国的婴儿死亡率比欧洲的婴儿死亡率高？》确认：

美国的婴儿死亡率高于可相比其他国家。在本文中，我们将美国的微观数据与四个欧洲国家相似数据相结合，以调查造成美国婴儿死亡率的不利因素。在调整了可能的出生差异报告后，美国的不利因素仍然存在。虽然出生体重的重要性在各个比较国家中有所不同，但相对于所有相比较的国家，美国新生儿（<1个月）死亡率相似，但新生儿而后（1-12个月）死亡率更高。我们记录了美国人口普查各部门的相似模式。较低的社会经济地位的人的出生结果差，会导致新生儿出生后死亡率下降。

我们了解美国婴儿死亡率相对于欧洲的不利条件的最终目的，是为了更好了解哪些政策杠杆可能会有效降低美国婴儿死亡率。

我们关于新生儿死亡率的结果有力地表明，出生后不久就可获得技术密集型医疗服务的差别待遇不可能解释美国婴儿死亡率（IMR）的劣势。鉴于有证据表明1950年至1990年婴儿死亡率下降的主要原因是新生儿重症监护病房（NICU）技术的改进，这一结论可能令人惊讶（Cutler and Meara, 2000）。

但是，各种各样的证据表明，获得技术密集型产后医疗护理应该会影响新生儿期而不是新生儿后的死亡风险 ...

    这里记录的事实表明，一般而言，政策关注应侧重于预防早产或降低新生儿出生后的死亡率。尽管前者受到了极大的政策关注（MacDorman and Mathews, 2009; Wilcox et al.,1995），但就我们所知，后者很少受到关注。

Alice Chen et al., Why Is Infant Mortality Higher in the United States Than in Europe?,

Am Econ J Econ Policy. 2016 May; 8(2): 89–124.

Alice Chen et al.，为什么美国的婴儿死亡率比欧洲的婴儿死亡率高？，

美国经济学刊物-经济政策。2016年5月；8(2): 89–124.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4856058/#idm140703968017392aff-info

作者机构：美国Brown大学、麻省理工学院、国家经济研究局

婴儿死亡率与1周岁前接种疫苗剂次密切相关：30个经济发达高收入国家中，要求接种12-14剂（平均13剂）疫苗国家组婴儿平均死亡率为3.36；接种15-17剂（平均16剂）疫苗组国家为3.89；接种18-20剂（平均19剂）疫苗国家组为4.28；接种21-23剂（平均22剂）疫苗国家组为4.97；接种24-26（平均25剂）疫苗国家组为5.26。极其重要原因：这些疫苗普遍含一系列毒性化学物质包括防腐剂（硫柳汞、苄索氯铵、苯酚）、佐剂（铝盐）、添加剂（硫酸铵、硼酸钠、聚山梨酯80）、和灭活化学品（福尔马林/甲醛、戊二醛）！

科学证据（2011年9月）：《人类与实验毒理学》（Hum Exp Toxicol.）发表独立科学家Neil Z Miller, Gary S Goldman研究《婴儿死亡率与常规接种疫苗数量成反比：是否存在生化或协同毒性？》确认：

婴儿死亡率（IMR）是一国社会经济福祉和公共卫生状况的最重要指标之一。美国的儿童免疫接种时间表规定了不超过1岁的婴儿接种26种疫苗剂量（世界上最多），但33个国家的婴儿死亡率（IMR）较低。使用线性回归，检查了这34个国家的免疫计划，IMR与常规给婴儿接种的疫苗数量之间的相关系数为r = 0.70（p <0.0001）。各国还分为五个不同的疫苗剂量范围：12-14、15-17、18-20、21-23和24-26。然后计算每个组中所有国家的平均IMR。未加权平均IMR的线性回归分析显示，疫苗剂量增加与婴儿死亡率增加之间具有统计学意义的高度相关性，r = 0.992（p = 0.0009）。使用Tukey-Kramer检验，发现接种12至14剂疫苗的国家与接种21至23和24至26剂疫苗的国家之间的平均IMR差异有统计学意义。仔细检查疫苗剂量，生化或协同毒性与IMR之间的相关性至关重要。

尽管美国在人均医疗保健上的支出比任何其他国家都多，但33个经济发达高收入国家的婴儿死亡率（IMR）比美国低。一些国家的婴儿死亡率（IMR）不到美国的一半：新加坡、瑞典和日本低于2.80。根据美国疾控中心（CDC）的数据，“与婴儿死亡率最低的国家相比，美国的相对位置似乎正在恶化。” ⁵

有许多因素会影响任何特定国家的IMR。例如，1990年至2006年期间，美国的早产增加了20％以上。早产婴儿发生并发症的风险更高，可能导致婴儿在出生后的第一年内死亡。⁶但是，这并不能完全解释美国的IMR为什么自2000年以来几乎没有改善.⁷

各国对1岁以下婴儿的免疫要求不同。2009年，在婴儿死亡率（IMR）最好的34个国家中，有五个国家要求在1周岁前接种12剂疫苗，数量最少，而在美国，则要求接种26种疫苗，数量最多。为了探索各国常规给婴儿接种的疫苗剂量与婴儿死亡率之间的相关性，进行了线性回归分析。

婴儿死亡率

婴儿死亡率表示为每千名活产婴儿的死亡人数。美国中央情报局（CIA）的数据在全世界范围内均保持准确。根据最新的统计，2009年有33个国家的婴儿死亡率高于美国（表1）⁸。 美国每千名活产婴儿婴儿死亡率为6.22例婴儿死亡，排名最后第34位。

将国家婴儿死亡率/疫苗剂次组织成数据对

30个国家的婴儿死亡率（IMR）与疫苗剂次的散点图产生线性关系，相关系数为0.70（95％CI，0.46-0.85），p <0.0001，提供了正相关的证据：婴儿死亡率随疫苗剂量倾向于一起增加。 应用于斜率[0.148（95％CI，0.090–0.206）]的F统计量明显非零，F = 27.2（p <0.0001;图1）。

将国家婴儿死亡率/疫苗剂次组织成数据组

每组国家的未加权平均婴儿死亡率（IMR）可以通过计算简单合计为每个国家的平均婴儿死亡率（IMR），然后除以该组中的国家数得到。分组婴儿死亡率（IMR）如下：要求接种12-14剂（平均13剂）疫苗国家组的婴儿平均死亡率为3.36（95％CI，2.74-3.98）；接种15-17剂（平均16剂）疫苗组国家为3.89（95％CI，2.68-5.12）；接种18-20剂（平均19剂）疫苗国家组为4.28（95％CI，3.80-4.76）；接种21-23剂（平均22剂）疫苗国家组为4.97（95％CI，4.44-5.49）；接种24-26（平均25剂）疫苗国家组为5.26（95％CI，4.06-6.31）（图2）。

线性回归分析得出了最佳拟合线的方程，y = 0.157x + 1.34，r = 0.992（p = 0.0009）和r 2 = 0.983。 因此，线性模型解释了平均婴儿死亡率（IMR）的98.3％的变化。 再次，F统计得出明显的非零斜率，F = 173.9（p = 0.0009）。

更仔细检查婴儿死亡

许多国家遵守商定的国际疾病分类（ICD），将婴儿死亡分为130类11-13。在所分析的34个国家中，要求接种最多疫苗剂次的国家往往具有最差的婴儿死亡率（IMR）。因此，我们必须提出重要的问题：某些国家是否可能要求为婴儿接种过多的疫苗，而额外的疫苗是否会对他们的健康造成毒性负担？在130种婴儿死亡死亡类别中列出的某些死亡真的是与疫苗接种过多有关的死亡吗？ 死亡表中是否隐藏了一些与疫苗相关的死亡？

有证据将婴儿猝死综合征（SIDS）与疫苗联系起来吗？

尽管一些研究无法找到SIDS与疫苗之间的相关性^[22-24]，但有证据表明，一部分婴儿在接种疫苗后不久可能更容易感染SIDS。例如，Torch发现死于婴儿猝死综合征（SIDS）的婴儿中有三分之二在死前已经接种了DPT（白喉–百日咳–破伤风类毒素）疫苗。其中6.5％在接种疫苗后12小时内死亡；13％在接种疫苗后24小时内死亡；26％在接种疫苗后3天内死亡；接种疫苗后1、2和3周内分别为37％，61％和70％。Torch还发现，死于SIDS的未接种疫苗婴儿在秋季或冬季发病的频率最高，而接种过的婴儿在2和4个月时死亡的频率最高，与给婴儿接种初始剂量DPT的年龄相同。他总结说，接种DPT疫苗“可能是婴儿猝死和儿童早期死亡的普遍公认的主要原因，免疫接种的风险可能超过其潜在的好处。该研究表明需要重新评估和可能修改当前的疫苗接种程序。” [25]

Walker等人研究发现，“ DPT后零至三天的SIDS死亡率是免疫后30天开始时期死亡率的7.3倍。” ^[26] Fine和Chen报告说，婴儿接种DPT疫苗后在3天内的死亡率比儿童正常死亡率高近八倍。^[27]

    Ottaviani等人研究记录了一个3个月大婴儿的情况，该婴儿在一次注射六种疫苗后突然死亡，但出乎意料地死亡：“对连续切片的脑干进行检查发现弓形核的双侧发育不全。心脏传导系统表现出持续的胎儿弥散和吸收性变性。该病例为六价疫苗在引发易病弱势婴儿致命后果方面的可能作用提供了独特的见解。” 如果没有针对突然的意外婴儿死亡进行全面的尸检研究，则至少有一些与疫苗接种相关的病例很可能未被发现^[28]。

疫苗成分

本项研究分析计算了儿童接受的疫苗总剂量，但没有区分每种剂量的物质或这些物质的数量。常见的疫苗物质包括抗原（减毒病毒、细菌、类毒素）、防腐剂（硫柳汞、苄索氯铵、2-苯氧基乙醇、苯酚）、佐剂（铝盐）、添加剂（硫酸铵、甘油、硼酸钠、聚山梨酯80、盐酸、 氢氧化钠、氯化钾）、稳定剂（胎牛血清、谷氨酸钠、人血清白蛋白、猪明胶）、抗生素（新霉素、链霉素、多粘菌素B）和灭活化学品（福尔马林/甲醛、戊二醛、聚氧乙烯）。为了本研究的目的，所有疫苗剂量均等权重。

疫苗接种覆盖率

对于各国疫苗覆盖率未做任何调整--接受推荐疫苗的目标人群接种的百分比。但是，本研究中的大多数国家/地区最推荐的疫苗DTaP、脊髓灰质炎、乙型肝炎和Hib疫苗的覆盖率在90％-99％范围内（当这些疫苗包括在免疫时间计划表中时）。因此，该因素不太可能该项影响分析。^[9]

Neil Z Miller, Gary S Goldman, Infant mortality rates regressed against number of vaccine doses routinely given: Is there a biochemical or synergistic toxicity?,

Hum Exp Toxicol. 2011 Sep; 30(9): 1420–1428.

Neil Z Miller, Gary S Goldman，婴儿死亡率与常规接种疫苗数量成反比：

是否存在生化或协同毒性？，人类与实验毒理学。2011年9月；30(9): 1420–1428.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3170075/ 

作者机构：独立科学家

众多研究证实乙肝疫苗等一系列疫苗含的纳米级铝颗粒、汞成分硫柳汞，以及大多数消费者普遍长期、持续、微量摄入食品中含的正己烷溶剂及其苯残留（化学浸出食用油）、铅与砷（食盐添加的碘酸钾中残留成分）、农药残留，不仅对老年人加剧/造成老年痴呆症（AD）和帕金森氏症（PD）等神经退行性疾病，而且对婴幼儿、儿童造成自闭症等神经发育性疾病。

科学证据（2015月4月）：《前沿细胞神经科学》（Front. Cell. Neurosci.）发表墨西哥国立理工大学高级研究中心毒理学部Chin-Chan M et al.《环境污染物是退化性疾病的危险因素：阿尔茨海默氏病和帕金森氏病》确认：

由于在世界范围内的高发率，阿尔茨海默氏症/老年痴呆症（AD）和帕金森氏症（PD）在内的神经退行性疾病最近几十年引起了人们的关注。这些疾病的病因仍不清楚。然而，环境作为假定风险因素的作用已变得越来越重要。更令人担忧的是，有证据表明，出生前和出生后暴露于环境因素容易导致晚年发生神经退行性疾病。诸如铅、汞、铝、镉和砷之类的神经毒性金属，以及一些农药和基于金属的纳米颗粒，由于它们能够增加β-淀粉样蛋白（Aβ）肽和Tau蛋白（P -Tau），引起AD的衰老/淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFTs）。

铅、锰、溶剂和某些农药的暴露与帕金森氏症（PD）的标志有关...这篇综述讨论了流行病学和实验研究中有关环境因素在特发性阿尔茨海默氏症/老年痴呆症（AD）和帕金森氏症（PD）发展中的作用及其作用机制的数据。

    在发育过程中接触Pb是环境污染物作为促进神经退行性疾病（如AD）危险因素的一个很好的例子，支持了许多成人疾病都有胎儿起源（FeBAD）的假设（Basha et al., 2005）。

    汞（Hg）是重金属，极有可能引起神经毒性。一项早期研究表明，汞暴露与阿尔茨海默氏病（AD）之间存在联系。（Wenstrup et al., 1990）。

    铝是涉及神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病AD）病因的神经毒性元素。

纳米颗粒和帕金森病（PD）：

    纳米粒子由于具有较小的粒径、较大的表面和较高的载药效率，因此在神经退行性疾病的治疗策略中是一种重要的替代选择，这使它们能够穿越血脑屏障并有效地释放特定药物（Li et al., 2014b; Leyva-Gómez et al., 2015）。然而，纳米粒子的体积小允许它们穿透细胞和细胞器，破坏其正常功能（Buzea et al., 2007）。

    溶剂类（正己烷）：溶剂由于其商业用途而被广泛使用，包括金属脱脂、干洗以及用作涂料稀释剂和洗涤剂的成分。一些溶剂具有亲脂性，因此容易被中枢神经系统和周围神经系统组织吸收（Lock et al., 2013）。个别情况下，急性帕金森病与大量溶剂接触有关，例如暴露于正己烷的工人（Pezzoli et al., 1989）和甲苯（Papageorgiou et al., 2009）等。

Chin-Chan M et al., Environmental pollutants as risk factors for degenerative disorders: Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Front. Cell. Neurosci. Apr 2015; 9, 124.

Chin-Chan M et al.，环境污染物是退化性疾病的危险因素：阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。前沿细胞神经科学。2015年4月；9, 124.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392704/  

作者机构：墨西哥国立理工大学高级研究中心毒理学部